Nº 34, vol. 1 - Mayo 2017

Efecto sobre la anemia, la osteoporosis y el riesgo cardiovascular del tratamiento con testosterona.

junio de 2017

Alejandro Ramos Sanchez

Medicina Interna

Hospital La Milagrosa 

 


RESUMEN

Dos de los trabajos presentados están incluidos en los T-Trials (7 estudios planificados y diseñados tras la recomendación del panel de trabajo sobre la inconsistencia de la evidencia científica previa sobre los beneficios y riesgos del tratamiento sustitutivo con testosterona). El diseño de ambos ensayos clínicos es igual: doble ciego y controlados con placebo sobre varones 65 años con niveles deficitarios testosterona (<275ng/dl). Se administró testosterona en gel 1% iniciando 5g/día y ajustando la dosis desde el centro coordinador para lograr niveles normales. Cuando se aumentaba cantidad de gel a un paciente con tratamiento, se indicaba aumentar la dosis de placebo a un paciente control según un algoritmo preespecificado. El análisis de los resultados fue por intención de tratar.

En uno de ellos (1) se plantean como objetivo determinar el efecto del tratamiento con testosterona sobre la anemia de origen desconocido (descartado ferropenia, deficit B12 o ac fólico, enfermedad crónica, insuficiencia renal, hemólisis, sd mielodisplásico y gammapatia monoclonal). De los 788 pacientes tratados, con una edad media de 74,8 años, 126 presentaban anemia (Hemoglobina12,7g/dl) de los cuales 62 (49,2%) era de causa desconocida. Observaron que en los pacientes con anemia de causa desconocida el tratamiento con testosterona aumentaba los niveles de Hb 1g/dl en el 54% de los casos frente al 15% del placebo (OR 31,5), y resolvía la anemia en un 58,3% de los casos frente al 22,3% de placebo (OR 17). En el caso de la anemia de causa conocida, la Hb aumentaba >1g/dl en un 52% frente al 19% del placebo (OR 8,2). Esta mejoría de la anemia se relacionó con una escasa mejoría en test de marcha y vitalidad. También añadir que en 6 casos (todos ellos sin anemia al inicio del estudio) el tratamiento con testosterona provocó aumento de Hb por encima de 17,5g/dl.

Este trabajo muestra el beneficio del tratamiento con testosterona sobre la anemia y en relación con esto, la recomendación de medir niveles de testosterona en varones con anemia de causa desconocida y con síntomas de hipogonadismo. También recuerdan la necesidad de monitorizar el recuento eritrocitario en pacientes en tratamiento con testosterona por la posibilidad de poliglobulia. Como limitaciones se encuentran la exclusión de pacientes sin déficit de testosterona así como aquellos con Hb<10gr/dl, el escaso número de cada tipo de anemia que dificulta la comparación de resultados entre ellos y la corta duración del estudio lo que no permite conocer el comportamiento a largo plazo. También es importante señalar, como hacen en el editorial en el mismo número de la revista, el problema ético que supone el retraso en informar a los participantes sobre su anemia y posibles causas, pues los resultados del análisis basal se abrieron al final del estudio.

El otro (2) tiene como objetivo determinar el efecto del tratamiento con testosterona sobre la densidad ósea. Para ello se analizaron la densidad de masa ósea volumétrica (vBMD) por tomografía cuantitativa computerizada (QCT), la densidad ósea (BMD) mediante absorciometría por rayos X de doble  energía (DXA) en columna y cadera al inicio del estudio y a los 12 meses; también se estimó la resistencia ósea de forma simulada mediante análisis de elementos finitos.  A todos los participantes se les administró calcio 600mg+vitamina D3 400UI dos veces al día. Eligieron como objetivo primario la vBMD porque no se artefacta por la presencia de osteofitos o calcificación aórtica y permite distinguir entre hueso trabecular y cortical, siendo el primero donde mayor acción tiene la testosterona.

De los 211 participantes, con 72,3 años de media e IMC 31,2, el tratamiento con testosterona se asoció a un incremento estadísticamente significativo de vBMD  en hueso trabecular vertebral de 7,5% frente a 0,8% de placebo, en hueso vertebral cortical 4% frente a 1,1% de placebo, cadera 1,7% frente 0,4% en el grupo de placebo.

En la medición por DXA, el tratamiento con testosterona aumentó la densidad ósea en columna lumbar  un 3,3% frente al 2,1% de placebo (p=,01), y en cadera 1,2% frente a 0,5% de placebo pero no fue estadísticamente significativo (p=0,052).

 

También se produjo un aumento significativo de la resistencia ósea estimada en los tratados con testosterona. Durante el año de tratamiento se produjeron 6 fracturas en cada brazo y en el año posterior ocurrieron 3 fracturas en los tratados con testosterona y 4 en los de placebo. Durante el estudio no se produjeron efectos secundarios relevantes, no hubo ningún evento cardiovascular ni complicaciones prostáticas.

 

Como conclusiones establecen que el tratamiento con testosterona en pacientes con déficit mejora la densidad y resistencia ósea.

 

Como limitaciones se encuentran la imposibilidad de extrapolación de los resultados para pacientes osteoporóticos, puesto que en estudio no están representados. También hay que tener en cuenta que el estudio no se planteó valorar el riesgo de fractura y el tiempo limitado de seguimiento para una patología crónica como es la osteoporosis y el riesgo de fracturas.

Se ha publicado en el mismo número un tercer estudio (3), no incluido en los T trials, con la intención de aclarar los resultados contradictorios de trabajos previos sobre el riesgo cardiovascular y el tratamiento sustitutivo con testosterona, cuyo objetivo es determinar esta asociación en pacientes con déficit androgénico. En este caso el estudio fue de cohortes retrospectivo que incluyó a 44335 hombres 40 años con déficit androgénico. El objetivo primario estaba compuesto por IAM, revascularización coronaria, angina inestable, ictus, AIT o muerte súbita cardiaca. Se estudiaron 8808 (19,8%) hombres, con edad media de 58,4 años, que habían recibido alguna vez testosterona y de los cuales 1,4% habían sufrido evento cardiaco previo y 35527 (media edad 59,8 años) que nunca habían recibido el tratamiento, de los cuales habían sufrido un evento cardiovascular 2% de los casos.

La media se seguimiento fue de 4,2 años en los tratados y de 3,2 años en los nunca tratados. Los tratados presentaron16,9 por 1000 eventos cardiovasculares por persona-año frente a 23,9 por 1000 persona-año en los no tratados, siendo el cociente de riesgo para los tratados frente a los nunca tratados de 0,67(95% CI, 0,62-0,73). Obtuvieron resultados similares cuando se analizaron por separado eventos cardiacos (HR 0,66)y eventos neurovasculares (HR 0,72). Obtuvieron resultados similares cuando estratificaron el análisis por factores de riesgo CV y edad.

Concluyen por tanto los autores que el los pacientes con déficit androgénicos no tratados presentan mayor  riesgo de eventos cardiovasculares.

Entre las limitaciones se encuentran los posibles sesgos de un estudio de cohortes retrospectivo, señalan los autores además el posible sesgo de observador que influyera en un control médico más estricto en los pacientes tratados. También comentar la exclusión de pacientes con cáncer testicular y prostático, alteraciones hipofisarias y síndrome de Klinefelter y por tanto la dificultad de aplicar estos resultados en ellos.

Contrastan estos hallazgos con los obtenidos en el estudio (4) sobre el grosor placas coronarias incluido en los T trial  y publicado el mes de febrero en JAMA donde observan un aumento de grosor en aquellos tratados con testosterona aunque sin eventos cardiovasculares asociados. Serán necesarios estudios a más largo plazo para aclarar esta cuestión.

 1.Roy CN, Snyder PJ, Stephens-Shields AJ, Artz AS, Bhasin S, Cohen HJ, et al. Association of Testosterone Levels With Anemia in Older Men: A Controlled Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2017 Apr 1;177(4):480-490.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=.+Association+of+Testosterone+Levels+With+Anemia+in+Older+Men%3A+A+Controlled+Clinical+Trial.

2 Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Cauley JA, Ensrud KE, et al.

Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With Low Testosterone: A Controlled Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2017 Apr 1;177(4):471-479.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effect+of+Testosterone+Treatment+on+Volumetric+Bone+Density+and+Strength+in+Older+Men+With+Low+Testosterone%3A+A+Controlled+Clinical+Trial

 

3 Cheetham TC, An J, Jacobsen SJ, Niu F, Sidney S, Quesenberry CP, VanDenEeden SK. Association of Testosterone Replacement With Cardiovascular Outcomes Among Men With Androgen Deficiency. JAMA Intern Med. 2017 Apr 1;177(4):491-499.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28241244

 

4 Budoff MJ, Ellenberg SS, Lewis CE, Mohler ER 3rd, Wenger NK, Bhasin S, et al. Testosterone Treatment and Coronary Artery Plaque Volume in Older Men With 1 Low Testosterone. JAMA. 2017 Feb 21;317(7):708-716.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Testosterone+Treatment+and+Coronary+Artery+Plaque+Volume+in+Older+Men+With+1+Low+Testosterone.+J

 

 

 

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